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國家納米中心等在納米抗凝劑研究中獲進展

2021年01月20日 16:04:29來源:國家納米科學中心點擊:2112
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化工儀器網 科技前沿】透析環路中產生的凝血反應是急慢性腎損傷患者進行血液透析時出現的一種問題。肝素與低分子量肝素常用于臨床血液透析過程中,但具有不良反應;而其解毒劑魚精蛋白具有一定的毒性。開發出高效、可控、安全的抗凝劑用于透析,是臨床實踐的重大需求。與直接清除循環系統中的抗凝藥物相比,利用解毒劑對其活性進行控制是一種更安全的調控方法。利用指數富集的配體系統進化(SELEX)技術篩選得到的核酸適配體既能夠有效抑制凝血酶活性,又可利用互補序列與適配體雜交形成雙鏈,通過破壞適配體與凝血酶結合域實現快速解毒,從而減少或避免出血風險。然而,核酸適配體在實際使用中仍受限制,如核酸序列在體液內穩定性較差、易被降解、易被代謝清除,這限制了其進一步應用。為了提升核酸適配體在活體內的穩定性、實現長循環,已有報道利用納米顆粒結合核酸適配體實現其“納米化”,則可以在不影響其活性的基礎上提高穩定性,該策略已被用于靶標配體的篩選或檢測探針研究,但目前,這種功能化納米結構用于醫學實踐的報道還較少。
 
  在納米醫學領域,DNA納米技術展現出較大潛能,其中,DNA折紙技術(DNA origami)作為一種獨特的DNA自組裝策略,獲得廣泛關注。DNA納米材料具有結構可控、易于化學修飾、生物可降解等特點,在藥物靶向運輸、可控釋放、多種藥物協同運輸治療、智能藥物體系構建等方面具有廣闊的應用前景。中國科學院國家納米科學中心研究員丁寶全課題組在該方向上已取得一系列進展(Nature Biotechnol., 2018, 3, 258; Nature Mater., 2020, DOI: 10.1038/s41563-020-0793-6; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202009842)。在已有研究基礎上,該課題組設計制備出一種DNA折紙納米結構,通過引導控制抗凝核酸適配體的排布,構建獲得一種穩定、高效、安全、可快速解毒的納米抗凝劑。相關研究成果以A DNA origami-based aptamer nanoarray for potent and reversible anticoagulation in hemodialysis為題,發表在Nature Communications上。
 
  研究人員利用DNA折紙技術獲得長方形納米結構,該納米結構表面所有位點和序列均經過預先設計。通過位點控制,能夠將凝血酶核酸適配體雜交組裝到納米結構表面形成陣列,適配體的種類、位點分布和密度均可調整。這種納米抗凝劑能夠有效識別結合凝血酶,穩定抑制凝血酶的活性而產生抗凝血的效果。同時,可通過適配體互補鏈的加入,抑制適配體與凝血酶的結合,快速解毒而恢復凝血酶功能。由于是納米級抗凝劑,其尺寸和分子量相較于核酸適配體本身均有明顯增加,在活體具有更長的存留時間。研究表明,在凝血酶/纖維蛋白原混合溶液、小鼠血漿、人血漿/全血、小鼠活體中,這種DNA納米抗凝劑均顯示出其良好的抗凝性能與快速解毒的效果。研究人員與積水潭醫院的專家合作,將DNA納米抗凝劑用于體外透析環路模型中,納米抗凝劑也展現出良好的抗凝特性,有效抑制了環路中血凝塊的形成。這種由生物大分子構成、具有良好生物相容性的DNA納米結構,為構建安全、可程序化設計的納米抗凝劑提供了新策略。
 
  國家納米中心博士研究生趙帥、碩士研究生田潤和北京積水潭醫院檢驗科主任吳俊為論文的共同第一作者,國家納米中心研究員蔣喬和丁寶全為論文的共同通訊作者。研究工作得到北京市科技計劃(前沿新材料研究)、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項(B類)等的支持。
 
基于DNA折紙結構的納米抗凝劑的構建

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